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“综上所述，还请尊敬崇高的巴西琉斯看在主的份上，慎思吾王之提议。”1460年春，来自法兰西王国的贵族，面容青涩的曼恩的查理（CharlesofMaine）率领使团来到君士坦丁堡，在大皇宫里觐见并请求罗马皇帝曼努埃尔三世的援助。而他口中的“吾王”并非巴西琉斯的姻亲法兰西国王查理七世，而是他的叔叔，瓦拉瓦王朝的另一位成员，名义上的西西里和耶路撒冷国王、安茹公爵、洛林公爵与普罗旺斯伯爵“好王”勒内（LebonroiRené/theGoodKingRené)。
自1459年开始，勒内就动员大量人物力，支持其子约翰二世争夺那不勒斯，对抗前阿拉贡与那不勒斯王国国王阿方索五世的私生子──实际统治那不勒斯王国的斐迪南一世。此时那不勒斯国内由名门奥尔西尼家族的“安茹派”贵族领导起兵反抗斐迪南国王，并请求安茹王朝重到故土，再度引爆了平息不到十年的那不勒斯继承战争。
1460年年初，约翰二世在热那亚提供的舰队支援下击败了斐迪南，但很快斐迪南就得到了米兰公爵弗朗切斯科一世·斯福尔扎、教皇庇护二世等诸多意大利强邦的支持，开始反攻背后站着法兰西王国的约翰二世。米兰公爵因为法军从占领的阿斯蒂和热那亚威胁到了米兰，高呼要把法国人撵出意大利；庇护二世更说：“只要法国人获得那不勒斯，意大利就失去了自由，捍卫斐迪南，就是捍卫意大利自身。”
如果按照原时间线的进展，接下来斐迪南将在1464年重建统治，并在1465年彻底击败约翰二世率领的法军，彻底将法兰西人推下海，以及在在1464年年底彻底丢掉占领不久的热那亚了。
于是这危急关头，在查理七世的授意下，勒内找上了法王的姻亲——足以影响整场战局的东罗马皇帝曼努埃尔三世·加夫拉斯。
在听完曼恩的查理的陈述后，曼努埃尔开始分析起了现如今的意大利局势，发觉这是难得的天赐良机。如此糜烂的意大利形势，让曼努埃尔也是心动不已。
现如今岂不是罗马帝国重回意大利的最佳时机，因此在礼待勒内派来的使者后，他就兴奋不已地在退朝后召来自己的内阁成员们，跟他们商讨起把南意大利收入囊中的可行性，准备把东方战略暂时丢到一边去。
“如果帝国能在此时采取灵活的外交手段，那么说不定能一举收复卡特潘纳特（KatepaníkionItalías）军区，乃至西西里岛，让帝国的荣光重回亚平宁……”
“等一下陛下，我有意见。”听到这里，帝国的首席大臣赛里斯努斯终于忍不住出口打断了曼努埃尔的长篇大论。他在被皇帝赶到亚平宁半岛时因祸得福深度了解到意大利的真正局势，因此在自己的陛下即将带着帝国走上弯路前，这位首相冒着被撸掉官职的风险再次站了出来，
“陛下，意大利有什么好的？”
“西西里岛可以成为帝国的新粮仓，巴里能变成帝国向西收复故土的踏板，马耳他能扼住整片地中海的咽喉。而且这些土地上还有还说希腊语的罗马旧民们都等着复兴了的帝国重新拯救他们，朕是全体罗马人的皇帝，朕也要拯救这些落难于意大利的罗马人民。”曼努埃尔不假思索地答道，他这时候真有了想重回意大利的想法，就像那位几百年前与他同名的皇帝一样。
“陛下，现在的帝国有能力得到这些吗？”发觉自己的陛下一副被曼努埃尔一世·科穆宁上身的坚定模样，赛里斯努斯顿时吓得打了个激灵，赶忙阐述了自己看法，
“从1445年开始，帝国才恢复15年左右，甚至都没有一代人。之前跟威尼斯进行的消耗战更使得我国在商贸上损失不轻，可是以我国的地位与实力贸然介入意大利局势只会成为各方的靶子。要知道法兰克的国王都没有直接介入意大利，而是找了阿尔勒的勃艮第①族亲作为突破口。
“难得您真的打算让帝国抱着刚刚痊愈不久的国力，在意大利跟着法兰克人一起同拉丁人绞肉吗？”
赛里斯努斯的话戳中了曼努埃尔的内心，让这位带领帝国走向复兴的皇帝从收复南意大利的狂热中清醒过来。因为现在以罗马帝国的国力，确实做不到收回南意大利地区。
“唉，朕心心念念的意大利啊。好不容易有那么个机会，但到头来还是遥不可及吗……”不甘心的曼努埃尔叹了口气，认清现实后的他显而易见地沮丧了许多。
“陛下，别惦记着您那意大利了！”
“是，也不是吧，”，冷静地再度分析一番局势后，曼努埃尔抚摸自己灰黑色的胡须，很快犀利地提醒他的首相，“不过赛里斯努斯啊，你好像也忽略了什么。”
“？”
“朕的意思是，”想清些什么后，曼努埃尔放声大笑起来，“既然朕不要这意大利，那为何不让意大利更乱些呢。马纳还有赛里斯努斯，待会你们传朕诏令给那位来自曼恩的法兰克人，就说这忙朕帮定了！”
“遵命，陛下。”虽然对巴西琉斯的话一头雾水，但这两位大臣还是表示遵从他的旨令。
1460年年中，整装待发的五千罗马士兵在年轻主将、共治巴西琉斯君士坦丁十一世的侄子梅希亚斯·巴列奥略（ΜεσσαΠαλαιολγο/MessiahPalaiologos）②乘上法兰西和热那亚为他们备好的船只，浩浩荡荡地向南意大利进发。不过东帝国并非以自己的名义介入这场战争，而是借用了阿尔巴尼亚专制国的名头，而阿尔巴尼亚专制公斯坎徳培本人也不得不奉帝国之令，带上了500精兵并在名义上充当了此处出征的统帅。讽刺的是，在正史上，反倒是斯坎徳培在1462年率领米兰军及阿尔巴尼亚联军驰援斐迪南一世击败了法兰西人。
随着罗马人的入场，原本即将占据优势的意大利联军再度在战场上跟法兰西人陷入了僵持状态。而罗马帝国的这种小动作显然不可能瞒得住敌我双方。于是在11月，一纸来自罗马城的问责书就传到了君士坦丁堡大皇宫内的曼努埃尔三世面前。
“贝萨里翁，这就是西方教会要说的吗？”读完这封问责书，看向现任君士坦丁堡拉丁宗主教贝萨里翁的曼努埃尔虽然神色和蔼，但内心早已狂笑不已。书信的内容很简单，除了简单的客套之外，就是勒令他退出意大利战场，否则就要在各种地方制裁帝国，包括但不限于开除加夫拉斯皇室的教籍、绝罚东帝国高层、搁置教会合一、让以威尼斯为首的拉丁人重返东地中海等等等等。
看完这封信，曼努埃尔心里顿时充满了对公教教廷的嘲笑。现在帝国已经羽翼丰满，基本不需要教廷了，而神罗皇帝和法兰西国王又跟他关系良好，匈牙利和波兰又尚处于混乱，也不知道教皇哪来的勇气威胁他。
之前他本是看在教廷在十五六年前对帝国的助力才出于尊重，一直吊着那道教会合一的法令而不不直接废除它。但现在看来，也没有继续维系这道无谓关系的必要了。
“贝萨里翁，回答朕的问题。你们教廷是认真的？”曼努埃尔很随意地把这份问责书放到一边，眯起双眼质问面前这位希腊裔的文艺复兴先贤。由于教会合一之令存在的缘故，这位出生于特拉比松的君士坦丁堡拉丁宗主教还兼任了正教会的尼西亚教区牧首一职。不过现在曼努埃尔已经在考虑尼西亚教区的接替人选了。
“是的，还请巴西琉斯陛下慎思慎行。”尽管知道皇帝肯定会罔顾此事，但须发皆白、身穿红色教袍的贝萨里翁还是硬着头皮传达了罗马教廷的旨意。
“哈？哈哈哈，哈哈哈哈哈……”听到这，曼努埃尔好像被戳中了什么笑点，大笑起来。好一会儿后，他才收起了自己的笑容，带有挑衅地用手上权杖敲击地面，诘问道：
“教皇？他有几个军团！？”
听到这话，贝萨里翁脸色顿时变得极为难看，但巴西琉斯没有再给他发言机会，而是摆手道：“回去吧，把刚刚那话告诉罗马牧首。贝萨里翁阁下，我们毕竟相识一场，看在圣父的面上，最后还是别闹得太难看。”
言讫，贝萨里翁叹了口气，只得带着来自教廷的侍从们离开了大皇宫，并在回到居所后的第一时间开始着手准备前往罗马城。他有预感，君士坦丁堡自己不会待得长久了。
1460年年末，为惩戒东帝国介入意大利事务，教皇庇护二世宣布开除东方正教会信徒的教籍，并对罗马皇帝曼努埃尔三世施以绝罚。作为回应，帝国方面驱逐了公教会在君士坦丁堡的拉丁宗主教和教廷使者们，并同样让普世牧首根纳迪乌斯二世·斯科拉里奥斯对教皇庇护二世与站在自己对立面的敌国君主们统统施以绝罚。借此时机，曼努埃尔索性宣布1442年以来签订的教会合一无效，双方彻底撕破脸皮。
这之后，意大利战争的烈度上升又一个高度，双方在南意大利前前后后拉锯了两年多，一直僵持不下。
1462年到来后，伊比利亚的一场政治震动间接影响到了意大利。意大利愈演愈烈的战争让地中海沿岸的阿拉贡王国也不得安宁，认为时机已至的加泰罗尼亚人得到意大利邦国的援助后，在年初时企图将加泰罗尼亚公国的统治权交给外国君主。因此为了得到法国的援助，不得民心的阿拉贡国王胡安二世不惜割让鲁西永、塞尔达尼两地给法兰西。而法王也欣然应允，派兵南下接收了两地，并顺手平定了加泰罗尼亚的叛乱。阿拉贡与法兰西两国也结为了友邦，前者也因此默许了普罗旺斯的勒内使用阿拉贡境内的港口。
此时此刻，罗马帝国终于伸出双手，撰住了自己这次介入意大利所求的真正目标。
1462年3月，罗马海军以获取补给为由闯入马耳他群岛，并乘着阿拉贡主力在本土平叛抢占了该地。吃了哑巴亏的胡安二世在加泰罗尼亚安定了后向新上任的法王路易十一控诉此事，可没想到帝国一方寸步不让，其外务总管乔治亚·马纳更是表示这里就是片人烟稀少的破岛，让给罗马人又有何不可。
在自己的外交人员在应付阿拉贡一方时，深知马耳他归属此刻不由阿拉贡而是法兰西决定的曼努埃尔三世开始暗中跟法王展开交涉。而日后将被称为“万能蜘蛛”的路易十一也明白，比起恢复国力后在意大利问题上摇摆不定的阿拉贡，跟自己地缘上缺乏冲突的罗马帝国才是更佳盟友。
于是在罗马人许诺加大对法兰西在意大利的支持后，阿拉贡被卖掉了。
1462年9月，在多次谈判后，路易十一劝说胡安二世以3万斯特伦玛金币为价将马耳他卖给东罗马，同时罗马帝国也有义务帮助胡安维护在西西里岛的统治，以及加大对意大利事务的投入。对此，曼努埃尔表示全盘接受，但购岛款要分期支付。
此事阿拉贡也是应允了。尽管许多包括教廷在内的部分意大利邦国对此表示抗议，但曼努埃尔终于还是带领帝国回到了他心心念念的意大利，虽然只有几个岛。
1462年年底，终于在意大利立稳足跟的曼努埃尔在晨曦时分登上了瓦莱塔港港口，沐浴着咸湿而有些冰凉的海风——
“好了，这样一来我们罗马帝国又有意大利了。”站在港口边上，身着奢华的达尔马提卡礼服的他脸上露出欣慰的笑容。
与此同时，那不勒斯那边终于有了分出胜负的迹象了——
1462年仲夏，安茹派的雇佣军将领皮奇尼诺在阿普利亚击败米兰的斯福尔扎；
1462年年底，斯坎徳培与梅希亚斯二人率领法兰西-东罗马联军在卡普阿大败意大利联军；
1463年，双方僵持不下，但热那亚开始爆发反对法兰西王国的暴乱；
1464年年初，那不勒斯王国主力在坎帕尼亚被梅希亚斯率领的5千罗马军击溃，斐迪南一世出逃那波利；
1464年4月，热那亚共和国秘密迎接米兰公爵斯福尔扎的密谋暴露，法兰西军主力被迫北上以平定热那亚的动乱；
1464年12月，试图反击的意大利联军在萨伦托被罗马-普罗旺斯联军击退；
1465年年初，法兰西诸侯组建公益同盟以针对强势进行中央集权的法王路易十一，“好王”勒内与路易十一脆弱的同盟瓦解；
同年2月，残余的法兰西军队撤出南意大利；
同年6月，罗马帝国与意大利诸邦签署和约，以后者承认帝国在马耳他的权益为条件退出战争；
同年7月，为了维护在法兰西本土的领地，勒内与其子约翰二世签约，以保留宣称为前提退出南意大利；
自此，意大利方面稀里糊涂地取得了这场意大利战争的胜利。
